Năm 2005, Klitschko bắt đầu vận động tranh cử cho vị trí thị trưởng Kiev lúc ông nghỉ hưu. Ông đã không thành công trong cuộc bầu cử này và đứng thứ hai với 26% số phiếu bầu. Các nhà phân tích cho rằng việc ông tham gia tương đối muộn trong cuộc tranh cử có thể đã khiến ông bị mất phiếu[11]. Năm 2006, Klitschko đã được bầu làm Phó chủ tịch hội đồng nhân dân thành phố Kiev. Tháng 5 năm 2008, ông được bầu vào Hội đồng thành phố Kiev. Năm 2008, ông cũng là thành viên của phái đoàn Ukraine tham gia Đại hội Hội đồng châu Âu[11][12].

Tháng 4 năm 2010, Klitschko trở thành lãnh đạo của các đảng chính trị UDAR[13].

Tháng 10 năm 2011, Klitschko tuyên bố ông sẽ tranh cử chức thị trưởng Kiev vào năm 2012[14].

Năm 2012, Klischko là thành viên của Quốc hội Ukraine[6]. Đảng của ông đã giành được 40 ghế trong Quốc hội Ukraina[15].

Theo thăm dò dư luận từ đầu năm 2011 cho thấy tỷ lệ dự đoán số phiếu mà Klitschko sẽ đạt được trong vòng đầu tiên của cuộc bầu cử tổng thống Ukraina năm 2015 tăng lên từ 4,8% trong tháng 12 năm 2011 đến 15,1% trong tháng 2 năm 2013[16][nb 1].

Ngoài là một võ sĩ đánh bốc nổi tiếng, ông được mọi người biết tới như là một trong những chính trị gia dẫn dắt những người biểu tình Euromaidan đưa tới việc hạ bệ tổng thống Yanukovych. Ngày 25.02.2014 Klitschko tuyên bố trên trang web của đảng Liên minh Dân chủ Cải cách Ukraine mà ông lãnh đạo, là sẽ ra tranh cử tổng thống với lý do: " Tôi chắc chắn rằng cần có một sự thay đổi về các nguyên tắc hoạt động của cơ quan nhà nước"[18].
Ngày 28.03.2014, Klitschko tuyên bố là sẽ không ra tranh cử tổng thống mà sẽ ủng hộ Petro Poroschenko trong cuộc bầu cử này. Thay vào đó ông ta sẽ ra tranh cử thị trưởng Kiev. Trong cuộc thăm dò dân ý gần đây nhất ở Ukraina thì Poroschenko được 25% phiếu, Klitschko chỉ được 9%, còn cựu thủ tướng Julia Timoschenko được 8%.[19].

Trong cuộc bầu cử thị trưởng thủ đô Kiev vào ngày 25 tháng 5 năm 2014 trùng ngày với cuộc bầu cử tổng thống Ukraina, một phần nhờ thỏa hiệp với ứng cử viên tổng thống Poroschenko, Vitali đã thắng cử với 57,4% số phiếu. Đảng Udar của ông ta đạt được 40% số phiếu, và như vậy có nhiều số ghế nhất trong hội đồng thành phố.[20]

Ngày 28 tháng 8 năm 2015 Vitali Klitschko được bầu làm chủ tịch đảng Khối "Đoàn kết" Petro Poroshenko sau khi đảng UDAR nhập vào khối này.[21]